関ヶ原本戦において敵中突破を敢行した島津義弘は立花宗茂と共に逃走し、鹿児島へたどり着いた。義弘は桜島で蟄居したが、兄・島津義久ら島津氏首脳は家康の攻撃を予測して領内の防衛体制を強化し、臨戦態勢を採った。一方家康は先に大垣城開城において中心的な役割を果たした相良頼房・秋月種長・高橋元種に薩摩征伐の準備をするよう命じており、当時家康は島津氏を武力で討伐する方針を固めていた。
この頃九州では未だ戦闘が繰り広げられていた。10月6日には黒田如水が豊前小倉城を攻撃して毛利勝信を降伏させている。また、加藤清正は松浦鎮信、有馬晴信、大村喜前と共に小西行長の居城である肥後宇土城を攻撃していたが、西軍敗戦の報が届いたことで10月12日に城将・小西行景が自刃し開城した。肥前佐賀の鍋島直茂と勝茂の父子は伏見で家康に西軍加担を謝罪した際に本領安堵の条件として筑後平定を命じられ、直茂父子は帰国後直ちに筑後平定に掛かった。まず小早川秀包の久留米城を開城させ、続いて立花宗茂の籠る柳河城を10月19日より包囲した。鍋島軍と立花軍の間で激戦が繰り広げられたが、包囲軍に加わった如水・清正の説得によって宗茂は11月18日に開城、降伏する。
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宗茂降伏後、家康は直ちに島津義久討伐を九州の全大名に命じ、清正・如水・直茂・宗茂ら九州の全大名が、兵を総動員して肥後水俣に進軍。これに対し島津軍は、こちらも兵を総動員し軍を北上させ、薩摩・肥後国境において一触即発の雰囲気となった。島津軍は耳川の戦い（島津軍2万が大友軍4万を壊滅させる）・沖田畷の戦い（島津軍5000が龍造寺軍6万を壊滅させる）・戸次川の戦い（島津軍5000が豊臣軍1万を壊滅させる）・泗川の戦い（島津軍7000が明朝鮮連合軍20万を壊滅させる）などで勇名を日本全国に轟かせ、関ヶ原の敵中突破で改めてその屈強さを見せ付けていた。さらに、島津家の総帥・島津義久が自ら出陣しており、島津軍の士気が最大級に上昇していた。対する九州連合軍も、秀吉の元参謀で、天下統一を助けた黒田如水、本多忠勝と並び称された立花宗茂、知勇兼備の名将・鍋島直茂、数々の戦いに出陣し、猛将といわれた加藤清正らが揃っており、双方兵力も十分。このため九州の緊張は最高潮に達し、九州を懸けた一大決戦の火蓋が切られようとしていたが、11月22日に義弘が家康に謝罪の使者を送ったため、島津征伐は中止となった。以降家康と島津氏の間で交渉が行われるが、義弘は退却戦において傷を負わせた井伊直政に仲介を依頼する。直政はこの仲介要請を快諾し以降徳川方の窓口として島津氏との交渉に当たったが、島津側の窓口は義弘ではなく兄の義久、及び養子である島津忠恒が受け持った。家康は義弘上洛の上で謝罪することを再三迫ったが、義久・忠恒は本領安堵の確約がない限りは上洛には応じられないとしてこれを拒否。交渉は長期化した。島津側は家康に対し、そもそも家康の要請で義弘が伏見城守備に就こうとしたが、鳥居元忠に拒絶されたために止む無く西軍に加担したのであり、積極的な加担ではないと主張した。
その後二年にわたり交渉は続けられたが、最終的に家康が折れる形で直筆の起請文を書き、1602年（慶長7年）3月に薩摩・大隅・日向諸県郡60万石余りの本領安堵が決定された。決定後義久の名代として忠恒が12月に上洛し謝罪と本領安堵の御礼を家康に伝え、島津氏も徳川氏の統制下に入った。交渉の長期化を避けたい家康の心理を逆手に取った、義久の巧みな外交手腕が島津氏の本領安堵に結びついており、この点で毛利氏と対照的な結果になった。なお薩摩に匿われていた宇喜多秀家は家康に引き渡されたが、前田利長と共に忠恒が助命嘆願を行ったことで死一等は免れ、1606年（慶長11年）八丈島に流罪となった。